Vier-protein-Komplex stellt ein neues target für die Abwehr der Krebserkrankungen migration, invasion

Die molekularen Maschinen, die Schalter auf einem gen, die bekannt, um zu verursachen, Brustkrebs zu verbreiten und dringen in andere Organe hat, wurden von einem internationalen team von Wissenschaftlern an Der Universität von Texas M. D. Anderson Cancer Center. Das Papier wurde veröffentlicht Sonntag in Nature Cell Biology advanced online publication.

Die Entdeckung stellt eine Ziel-reiche Umgebung für die Entwicklung von Medikamenten zu vereiteln expression der RhoA-gen, nach Hui-Kuan Lin, Ph. D., der die Studie leitende Autor und ein Assistent professor in der M. D. Anderson Abteilung für Molekulare und Zelluläre Onkologie. RhoA-überexpression wurde eine Rolle bei der Metastasierung von Krebs.

„Es gibt vier Komponenten dieses komplexen, die beginnt RhoA-expression durch die Transkription der gene, und wir fanden, dass alle von Ihnen sind wichtig, um Metastasen,“ Lin sagte. „Knock down eine der vier, und Sie können aufhören Brustkrebs Metastasen durch die Verhinderung der RhoA-expression.“

Die Forscher Bauten Ihre Falle mit einer Reihe von Labor-Experimente an Zelllinien, gefolgt von der Bestätigung in einem Maus-Modell der Brustkrebs Metastasierung und dann Analyse von 64 Prostata-Krebs-Tumoren zeigten, dass die überexpression von RhoA oder drei seiner Transkription komplexe Bauteile waren stark korreliert mit metastasierendem Krankheit.

Transkription ist der erste Schritt auf einem gen Weg zum Ausdruck seiner protein. Transkriptionsfaktoren binden an die Promotor-region des Gens, wodurch eine Kopie der RNA aus der DNA des Gens. Die RNA wird dann übersetzt in das entsprechende protein.

Die Mannschaft, die zuerst etablierte sich der Myc-protein als Transkriptionsfaktor, bindet an RhoA – Promotor-region. Klopfen Myc in Krebs-Zelllinien verminderte RhoA-expression, die Zell-migration und-invasion, während die Myc-überexpression erhöht werden alle drei.

Weiter fanden Sie, dass die Skp2-überexpression führt auch zu mehr RhoA, und dass beide Skp2 und Myc für die Bildung von Metastasen-Herstellung von RhoA zu werden, verstärkt exprimiert.

Diese krebsfördernden Signalweg ist der zweite Weg Skp2 Brennstoffe Krebs Wachstum, Lin sagte. Skp2 wurde gezeigt, dass die Arbeit durch eine gesonderte E3-ligase Weg zu zerstören tumor-unterdrückende Proteine, verursacht erhöhten zellulären proliferation und der übergang von der normalen Zelle zum tumor.

„Skp2 der E3-ligase-Aktivität ist erforderlich für die Tumorentstehung, nicht aber auf allen beteiligten in der Metastasierung,“ Lin sagte. Lin und Kollegen auch zuvor festgestellt, dass Skp2 blockiert die zelluläre Seneszenz – ein halt bei der Zellteilung – Krebszellen.

Das research-team dann festgestellt, dass Skp2 Rekruten zwei andere Proteine p300 und Miz1, zu verbinden Myc und bilden die komplexe, die transkribiert RhoA.

Experimente im Maus-Modell der Brustkrebs Metastasierung in die Lunge zeigte, dass Mangel an entweder Myc, Skp2 oder Miz1 beschränkte Metastasen, während die überexpression aller drei Proteine eine erhöhte zellmigration und-invasion. Skp2 knockdown, zum Beispiel, führte zu keinen metastatischen Knötchen in der Lunge, verglichen mit einem Durchschnitt von 40 Knoten, wenn Skp2 ausgedrückt wurde.

Direkt umzuwerfen RhoA-expression produziert die gleiche Wirkung wie die Blockierung der Myc-Skp2-Miz1-Komplex. Klopfen expression von p300 führte zu einer verminderten expression von RhoA.

In der Analyse von Prostata-Krebs-Tumoren die expression von RhoA, Myc, Skp2 und Miz1 waren signifikant korreliert mit Metastasierung. Die Expression der RhoA-und dem Myc-Skp2-Miz1-Komplex waren hoch korreliert.

Lin und Kollegen beachten Sie, dass Miz1 ist gedacht, um ein tumor-suppressor, der streitet mit dem Onkogen Myc regulieren Gene. In diesem Fall der tumor-suppressor kooperiert mit dem Onkogen zu starten RhoA und Förderung der Metastasierung.

„Jetzt gibt es keine niedermolekulare Wirkstoffe zu hemmen irgendwelche Ziele,“ Lin sagte. „Eine zukünftige Richtung der Forschung wird sein, Wege zu finden, um den Gegner die gesamte Transkription Komplex oder einzelner Komponenten.“

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