TLR4/MD-2-protein-Komplex löst Morphin-induzierte Entzündung

Eine Universität von Colorado in Boulder, led-Forscherteam hat entdeckt, dass zwei protein-Rezeptoren im zentralen Nervensystem team reagieren zu Morphin und unerwünschte Nervenentzündung, ein Ergebnis mit Implikationen für die Verbesserung der Wirksamkeit der am meisten verwendeten Schmerzmittel während die Verringerung seiner Missbrauchspotential.

Wissenschaftler haben bekannt, dass ein bestimmtes protein-rezeptor, bekannt als toll-like-rezeptor-4, oder TLR4, hilft zur Aktivierung Entzündungs-Signalwege angreifen Fremdstoffe wie Bakterien und Viren, sagte CU-Boulder, Assistant Professor Hängen „Hubert“ Yin der Chemie und Biochemie-Abteilung. Die neue Studie hat gezeigt, opiod-Analgetika wie Morphin auch auslösen, wie Nervenentzündung, indem Sie zuerst die Bindung an ein Zubehör-protein-rezeptor, bekannt als einer myeloischen Differenzierung protein-rezeptor-2 oder MD-2, die dann funktioniert im zusammenspiel mit TLR4 zu reagieren, um Morphin in den zentralen Nervensystems, sagte Yin, die die Studie leitete.

Die neuen Erkenntnisse sollen helfen Forscher entwickeln neue Medikamente nicht nur zur Erhöhung der Wirksamkeit der medizinischen Opiaten wie Morphin, die durch Nervenentzündung zu verhindern, erhöht die Schmerzen, die durch Erhöhung der Erregbarkeit der Neuronen in der Schmerz Weg, aber auch Einfluss auf die TLR4/MD-2-protein-Komplex in einer Weise, die helfen können verhindern, dass Drogenmissbrauch. Solche Arzneimittel könnten so ausgestaltet werden, zu verringern Nebenwirkungen wie Toleranz, Abhängigkeit und sucht-nicht nur bei Opiaten, aber in Methamphetamin herzustellen, Kokain und auch Alkohol, sagte Yin, auch ein Mitglied der Fakultät an der CU BioFrontiers-Institut.

„Während Entzündung ist Teil des körpereigenen Abwehrsystems zu schützen nach einer Verletzung oder Infektion, zu viel Entzündung ist ungesund“, sagte Yin. „Wir hoffen, dass unsere neuen Erkenntnisse darüber, wie sich diese Besondere protein-Komplex funktioniert, kann uns helfen zu verstehen, Morphin-induzierte Entzündungen und schließlich zu Therapeutika zu machen, Morphin Arbeit effizienter und mit weniger Nebenwirkungen.“

Ein paper zum Thema wird diese Woche veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences. Co-Autoren enthalten CU-Boulder-Forscher Xiaohui Wang, Lisa Loram, Khara Ramos, Armando de Jesus, Kui Cheng und Annireddy Reddy und Linda Watkins sowie Jacob Thomas, Andrew Somogyi und Mark Hutchinson von der australischen University of Adelaide. Die Nationalen Institute der Gesundheit finanzierten die Studie.

MD-2 ist ein rezeptor auf menschlichen Immunzellen in das zentrale Nervensystem bekannt als Glia-Zellen und erscheint Links im Laufe von Millionen von Jahren der evolution, sagte Watkins, distinguished professor in CU-Boulder Psychologie-Abteilung. Bei der MD-2 gebunden zu Morphin in der Studie, die Gliazellen –, die normalerweise als „Haushälterin Zellen“, um Trümmer aufzuräumen und die Unterstützung der richtigen neuron-Funktion — erregt die Nervenzellen, die den Schmerz weiterleiten Signale und behindert die Fähigkeit von Morphin unterdrückt den Schmerz.

Die erhöhte Spannung der glia-Zellen durch Opiate und andere Drogen scheint sich zu verstärken, die lohnende Eigenschaften von einigen Häufig missbrauchte Drogen, nach dem Forschungsteam. Glia-Zellen, die ursprünglich gehalten wurden, von den Wissenschaftlern zu halten Neuronen im Gehirn zusammen so etwas wie der Kleber, der überwiegende Teil der Neuronen um bis zu 50 zu eins.

Die team-Mitglieder verwendet einen multidisziplinären Ansatz, inklusive Biochemie, Biophysik und zelluläre Biologie zur Untersuchung der TLR4/MD-2-protein-komplexen und Lokalisierung der Beziehung zwischen MD-2 und Morphin. Als Teil der Studie nutzte das team Labor „knock-out-Mäuse“ — gentechnisch veränderte Mäuse, bei denen vorhandene Gene oder Proteine, die inaktiviert werden können, — zu schließen, die Funktion von TLR4 und deren Zusammenhang mit der Morphin-induzierten Analgesie, sagte Yin.

„Das spannende an dieser Forschung ist, dass wir entdeckt haben, es gibt nicht nur einen rezeptor, der erkennt, Morphin, es ist eine zweite, dass niemand vorher schon wussten, nämlich MD-2/TLR4,“, sagte Watkins. „Wir haben gezeigt, dass diese protein-Komplexes im wesentlichen schneidet Morphin off am Knie, so dass er zu tun, Ihre Arbeit in der Bekämpfung von Schmerzen.“

Als Teil der Studie, mehrere „kleine Molekül-Inhibitoren“ entwickelt und getestet durch die Forschungs-team, um den Gegner zu deaktivieren und TLR4/MD-2 nachgewiesen werden, dass die Morphin-induzierte Entzündung ist ausschließlich gebunden an das protein-Komplex, sagte Yin.

Millionen Amerikaner leiden an chronischen, schwächenden Schmerzen, die macht es extrem schmerzhaft, die Durchführung selbst die einfachsten Tätigkeiten wie Duschen und Ankleiden, und die sich von Schmerzen im Zusammenhang mit Verletzungen, die in der Regel heilen. Chronische Schmerzpatienten gehören, die Opfer von Krebs und AIDS, die Nervenschäden.

Es wird geschätzt, dass vier von 10 Menschen in den Vereinigten Staaten dürfte es sich um chronische Schmerzen, kostet die nation mehr als $635 Milliarden pro Jahr in verlorener Produktivität und Gesundheit-Pflege Aufwendungen. Die Vereinigten Staaten sind eines der Länder mit den meisten Nutzern von Morphin, das schon seit den 1850er Jahren und die ironischerweise war zunächst vermarktet als ein Heilmittel für die opium-und Alkohol-sucht.

Yin sagte, die CU-Boulder-Forscher arbeiten bereits mit der Universität von Colorado-Technologie-Transfer-Büros, oder TTO, und reichten eine Gruppe zusammengehöriger Patente auf potenzielle Therapeutika für die Optimierung der aktuellen Schmerztherapie Therapien. Mehrere von den kleinen Molekül-Inhibitoren in der Studie zu Ziel, und die Inaktivierung der TLR4/MD-2-protein-komplexe wurden ausschließlich optioniert an BioLineRX, einem öffentlich gehandelten Drogen-Entwicklungs-Unternehmen in Israel, die durch CU-s TTO.

Unter der Regie von CU-Nobel-Preisträger Tom Cech, der Biofrontiers-Institut erstellt wurde, um vorab die menschliche Gesundheit und Wohlergehen durch die Erforschung der kritischen Grenzen des unbekannten Biologie und übersetzen neue Erkenntnisse in praktische Anwendungen. Das Institut wurde entworfen, um zu erziehen, eine neue generation von interdisziplinären Wissenschaftlern und erweitern Colorado eine führende Rolle in der Biotechnologie.

„Mit interdisziplinären Ansätzen zu suchen, die für unkonventionelle Droge-Ziele ist ein zentrales Thema in meiner Arbeit“, sagte Yin. „Auch in der graduate school, ich war angezogen von der Idee von ‚rational design‘ — mit Hilfe von computer-Simulations-und Synthese-Chemie, etwas zu entwerfen nützlich wie Krebs-Medikamente. Arbeiten über Disziplinen ist, wo die Zukunft der Wissenschaft liegt.“

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