Studien bestätigen die überlegenheit von Tasigna auf Glivec bei erreichen einer molekularen Reaktion bei Ph+ CML-Patienten

Erkenntnisse aus drei großen, randomisierten Phase-III-Studien zeigen die überlegenheit von Tasigna® (Gabe von nilotinib) gegenüber Glivec® (imatinib) bei erreichen tiefer molekularer Reaktionen in verschiedenen Philadelphia-Chromosom-positiver chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) Patienten-Populationen, einschließlich der neu diagnostizierten Patienten, Patienten mit resterkrankung, die eingeschaltet, um Tasigna nach langfristiger Behandlung mit Glivec, und Patienten, die nicht reagiert zu frontline Glivec (definiert durch 2013 European LeukemiaNet [ELN] Richtlinien).

Diese Ergebnisse, die vorgestellt wurden in den mündlichen Sitzungen in der 55th annual meeting der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans, der wachsenden Körper der Beweise zur Bestätigung der überlegenheit von Tasigna auf Glivec bei erreichen einer molekularen Reaktion bei Ph+ CML-Patienten.

„Diese neue und aktualisierte Daten bekräftigen die überlegenheit von Tasigna gegenüber Glivec auf das erreichen tiefer molekularer Reaktionen und sorgen für noch mehr Nachweise für Tasigna als eine angemessene Behandlung der Wahl bei neu diagnostizierten Patienten und diejenigen, die Schalter zu Tasigna nach langfristiger Behandlung mit Glivec“, sagte Giuseppe Saglio, MD, ENEST-Studien Prüfarzt, Professor für Innere Medizin und Hämatologie und Direktor der Abteilung Molekulare Medizin und Zielgerichtete Therapie bei San Luigi Krankenhaus, die Universität von Turin, Italien. „Jetzt sind wir auf der Suche, wie tiefere molekulare Antworten können helfen, mit unserem Ansatz, wie wir die Behandlung von CML in der Zukunft.“

Präsentiert auf ASCHE waren die fünf-Jahres-Daten der ENESTnd, die weiterhin den Einsatz von Tasigna bei neu diagnostizierten Ph+ CML-Patienten und zeigten höhere raten von früh-und tiefer anhaltenden molekularen Reaktion, einschließlich MR4.5, und ein geringeres Risiko der progression im Vergleich zu Glivec. Der Unterschied in den raten der beiden MR4 und MR4.5 weiterhin höher für beide Tasigna 300 mg und 400 mg zweimal täglich Arme im Vergleich zu Glivec (MR4: 9-14% Unterschied von einem Jahr, 21-24% Differenz von fünf Jahren; MR4.5: 6-10% Unterschied von einem Jahr, 21-23% Differenz von fünf Jahren). Daten zeigte sich eine Tendenz für höhere Gesamtüberleben (OS) und das ereignisfreie überleben (EFS) – raten bei Patienten, die mit Tasigna im Vergleich zu Patienten, die mit Glivec. Fünfzehn Patienten, die mit Glivec hatte die CML-bedingten Todesfälle, im Vergleich zu sechs und vier Patienten auf die Tasigna 300 mg und 400 mg zweimal täglich Arme, beziehungsweise. Paar neue unerwünschte Ereignisse (AEs) und Labor-Anomalien, die beobachtet wurden, zwischen vier und fünf Jahren. Die raten der Patienten mit AEs, was zu dem absetzen waren 11.1%, 17.7% und 13,2% Tasigna 300 mg zweimal täglich Tasigna 400 mg zweimal täglich und Glivec Arme, beziehungsweise.

In einem separaten follow-up-Analyse, Ergebnisse aus dem 36-Monats-ENESTcmr Daten weiterhin zu zeigen, dass Ph+ CML-Patienten mit resterkrankung folgende langfristige Behandlung mit Glivec erreicht tiefere molekulare Antworten nach der Umstellung auf Tasigna. Bei Patienten ohne dokumentierten MR4.5 an der Grundlinie, kumulative Inzidenz von MR4.5 war höher bei Patienten, randomisiert zu Tasigna gegenüber Glivec (46,9% vs. 33.3%; nominal p=0.0453). MR4.5 erreicht war schneller mit der medianen Zeit bis zum ansprechen 24,0 Monate in der Tasigna-arm und war nicht erreicht, im Glivec-arm (nominal p=0.0011). Die Sicherheits-profile für Tasigna und Glivec waren konsistent mit früheren Studien. Von 36 Monaten, keine Patienten in jedem arm Fortgeschritten beschleunigte phase/blast Krise (AP/BC).

Ebenfalls vorgestellt wurden Ergebnisse aus der LASOR Studie, die nachgewiesen höhere rate des molekularen Ansprechens bei Patienten, die nicht zur Erreichung einer zytogenetischen response (CCyR) mit frontline Glivec (Patienten, die nicht erreichen CCyR von sechs Monaten auf den Verlust der Reaktion zu jeder Zeit haben oder-Intoleranz), wer eingeschaltet, um Tasigna, versus diejenigen, die Dosis-eskalierte auf Glivec (600 mg täglich). Während der primäre Endpunkt der CCyR auf sechs Monate nach der Randomisierung, der war verwirrt durch hohe raten von crossover-zu Tasigna aus der Glivec-arm, nicht erreichen, statistische Signifikanz (p=0.3844), den klinischen nutzen von Tasigna wurde am besten bewertet, wenn man bedenkt cross-over-Patienten als non-Responder. Eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, unterstützt die Wirksamkeit von Tasigna gegenüber Glivec. Das Sicherheitsprofil für beide Medikamente wurde im Einklang mit früheren berichten von Patienten, die umgestellt die Therapie nach unzureichenden Reaktionen auf Glivec.

“Heute wissen wir aus klinischen Studien, dass Patienten, die zu erreichen und aufrechtzuerhalten tiefen Ebenen der Reaktion, bekannt als MR4.5, kein Fortschritt zu den fortgeschrittenen Stadien der CML,“ sagte Herve Hoppenot, Präsident, Novartis-Onkologie. „Diese großen Studien weiter, um die Vorteile von Tasigna bei erreichen tiefer molekularer Reaktionen und wir sind verpflichtet, die Erkundung der Auswirkungen kann dies haben auf, wie wir die Behandlung von CML in der Zukunft.“

Novartis-Engagement für CML

In den letzten Jahrzehnten, Novartis research in Ph+ CML geholfen hat, verwandeln sich die Krankheit von einer tödlichen Leukämie eine chronische Erkrankung, und heute setzt das Unternehmen seine langjährige Engagement für die globalen CML-Gemeinschaft. Der Novartis-treatment-free remission (TFR) klinischen Studie Programm umfasst acht Studien, die jetzt im Gange und aktiv Einschreibung Ph+ CML-Patienten in mehr als 100 Studienzentren in 40 countries5. Insgesamt ist es geplant, dass mehr als 2.500 Patienten werden eingeschrieben in diesen Studien.

Beendigung der Behandlung ist nicht eine klinische Empfehlung und sollte nur versucht werden, im Rahmen einer gut kontrollierten klinischen Studie. Ein sehr wichtiger Teil dieser TFR Studien ist die Einbeziehung der regelmäßige molekulare monitoring mit Internationalen Maßstab Real-Time Quantitative Polymerase-Kettenreaktion (RT-Q-PCR) – Tests. Sobald die Behandlung beendet wird, molekulares monitoring wird verwendet, um zu ermitteln, ob ein patient von der Stufe der Krankheit bleibt in der tiefen molekularen ansprechen oder wenn die Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich ist.

ENESTnd-Studie details

ENESTnd (Evaluating Gabe von nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials – Neu Diagnostizierte Patienten) ist eine Phase III, randomisierte, open-label, multizentrische Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tasigna gegenüber Glivec bei Erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der chronischen phase. Es ist die weltweit größte randomisierte Vergleich von zwei oralen Therapien, die jemals durchgeführt, bei neu diagnostizierten Ph+ CML-Patienten.

Die Studie wurde durchgeführt an 217 Standorten mit 846 Patienten. Patienten wurden randomisiert, Tasigna 300 mg zweimal täglich (n=282), Tasigna 400 mg zweimal täglich (n=281) oder Glivec 400 mg einmal täglich (n=283). Der primäre Endpunkt war (major molecular response, MMR) nach 12 Monaten; die wichtigsten sekundären Endpunkt war das dauerhafte MMR auf 24 Monate (Patienten mit MMR bei der Auswertung sowohl 12 und 24 Monaten). MMR wurde in dieser Studie definiert als 0,1% oder weniger von BCR-ABL, wie gemessen, durch die IST, RT-Q-PCR. Patienten, die auf die Glivec-Behandlung arm, der hatte suboptimalen ansprechen oder Versagen der Therapie zugelassen wurden, zu eskalieren Dosis und/oder Schalter zu Tasigna in einer separaten verlängerungsstudie. Diese Daten, vorgestellt auf der ASH, waren die fünf-Jahres (definiert als 60 Zyklen 28 Tage) follow-up.

Die fünf-Jahres-update der ENESTnd festgestellt, dass höhere raten an MMR, MR4 und MR4.5 von fünf Jahren erreicht wurden, in Tasigna gegenüber Glivec-behandelten Patienten. Der Unterschied in den raten der beiden MR4 und MR4.5 weiterhin höher für beide Tasigna 300 mg und 400 mg zweimal täglich Arme im Vergleich zu Glivec (MR4: 9-14% Unterschied von einem Jahr, 21-24% Differenz von fünf Jahren; MR4.5: 6-10% Unterschied von einem Jahr, 21-23% Differenz von fünf Jahren). Weniger Progression in AP/BC auf Tasigna gegenüber Glivec. Die geschätzten raten von Patienten, deren Krankheit nicht Fortschritt zu AP/BC auf 60 Monate im Glivec, Tasigna 300 mg Tasigna 400 mg zweimal täglich Arme waren 95.2%, 99,3% und 98.7%, beziehungsweise. Die geschätzten raten von Patienten, die ohne auf-Behandlung-Ereignis (kein Tod, progression in AP/BC, Verlust von teilweise zytogenetische Antwort [PCyR], Verlust der CCyR oder Verlust des kompletten hämatologischen response [CHR]) zu 60 Monate im Glivec, Tasigna 300 mg Tasigna 400 mg zweimal täglich Arme waren 92.6%, 95.0% und 97.4%, beziehungsweise. Die geschätzten raten von Patienten, die am Leben sind (OS) zu 60 Monate im Glivec, Tasigna 300 mg Tasigna 400 mg zweimal täglich Arme wurden bei 91,6%, 93,6% und 96.0%, beziehungsweise. Die geschätzten raten von Patienten, die nicht sterben CML-bedingten Ursachen zu 60 Monate im Glivec, Tasigna 300 mg Tasigna 400 mg zweimal täglich Arme waren 93.7%, 97.7% und 98,5%, beziehungsweise. Die Sicherheits-profile für beide Medikamente wurden im Einklang mit früheren ENESTnd-Berichte.

ENESTcmr Einzelheiten der Studie

ENESTcmr (Auswertung der Gabe von nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials – Complete Molecular Response) ist eine open-label, randomisierte, prospektive, multi-center, Phase-III-Studie mit Tasigna 400 mg zweimal täglich gegenüber Glivec (400 mg oder 600 mg einmal täglich) Vergleich der Kinetik des molekularen Ansprechens für Patienten mit Ph+ CML in der chronischen phase, die CCyR erreicht hatten, aber waren immer noch BCR-ABL-positiven (d.h., Beweise hatte der Restwert Leukämie) nach mindestens zwei Jahren der Behandlung mit Glivec. An der Studie nahmen 207 Patienten. Die Patienten wurden randomisiert in eine der beiden Therapie-Arme: Tasigna 400 mg zweimal täglich versus Weiterbildung Glivec 400 mg oder 600 mg einmal täglich (gleiche Dosis wie bei der Studie-Eintrag).

Der primäre Endpunkt war die rate der am besten bestätigten complete molecular response von 12 Monaten der Studie die Therapie mit Tasigna oder Glivec. Sekundäre Ziele enthalten die Kinetik des molekularen Ansprechens, die Dauer des molekularen Ansprechens, das progressionsfreie überleben (PFS) und OS in beiden Armen und wurden zuvor vorgestellt. Nach 24 Monaten in die Studie, Glivec Patienten, die nicht erreichen, nicht nachweisbare BCR-ABL-Transkript-levels hatten die Möglichkeit, zu überqueren, um die Tasigna arm. Insgesamt 45 Glivec-Patienten (44.6%) überschritten zu Tasigna in die 36-Monats-follow-up. Diese Daten, präsentiert auf ASCHE, wurden die 36-Monats-follow-up.

Mehr Patienten, die mit Tasigna weiterhin erreichen tiefer molekularer Reaktionen gegenüber Glivec. Bei Patienten ohne dokumentierten MR4.5 an der Grundlinie, kumulative Inzidenz von MR4.5 war höher bei Patienten, randomisiert zu Tasigna gegenüber Glivec (46,9% vs. 33.3%; nominal p=0.0453). Sieben der 32-Responder in der Glivec-arm erreicht MR4.5 nach dem überqueren auf Tasigna. Patienten randomisiert zu Tasigna erzielte MR4.5 schneller als diejenigen, die blieben, auf Glivec. Die geschätzte Mediane Zeit bis zum erreichen MR4.5 wurde 24.0 Monate in der Tasigna-arm. In diesem 36-Monats-follow-up, die geschätzte Mediane Zeit nicht erreicht wurde, in der Glivec-arm (nominal p=0.0011). Die Sicherheits-profile für Tasigna und Glivec waren konsistent mit früheren Studien. Von 36 Monaten, keine Patienten in jedem arm voran zu AP/BC.

LASOR Einzelheiten der Studie

LASOR (Imatinib Dosis-Optimierung versus der Gabe von nilotinib bei CML-Patienten mit Suboptimalen Reaktion auf die Imatinib) ist eine Globale, randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Tasigna 400 mg zweimal täglich auf 600 mg Glivec täglich einmal in 191 Patienten mit Ph+ CML in der chronischen phase, die eine fehlgeschlagene zytogenetische Reaktion auf Glivec (400 mg einmal täglich). Patienten wurden randomisiert, Tasigna 400 mg zweimal täglich (n=96) oder Dosis-Eskalation zu Glivec 600 mg einmal täglich (n=95). Zu Beginn der Studie, diese Patienten wurden als suboptimale zytogenetischen Responder von ELN-Leitlinien, jedoch sind jetzt klassifiziert als Behandlung Ausfälle durch die aktualisierten Empfehlungen.

Der primäre Endpunkt der Studie war die CCyR auf sechs Monate, mit einem sekundären Endpunkt, MMR nach 12 Monaten. Crossover zur alternativen Behandlung erlaubt war, vor und nach dem primären Endpunkt bei Patienten, die nicht zur Erreichung der CCyR von sechs Monaten hatten oder Verlust des Ansprechens oder eine Intoleranz hatte zu Glivec-Dosis-Eskalation zu jeder Zeit im Einklang mit dem standard der Versorgung.

Komplette zytogenetische Reaktion nach sechs Monaten beobachtet wurde in 47 (49%) und 40 (42.9%) Patienten in der Tasigna und Glivec Arme, beziehungsweise (p=0.3844). Der primäre Endpunkt nicht erreicht statistische Signifikanz wahrscheinlich, weil die verzerrende Effekte des crossover-Auftritt vor der primäre Endpunkt-Analyse. Die häufigsten Gründe für die Frequenzweiche von Glivec auf Tasigna waren mangelnde Wirksamkeit (keine CCyR nach sechs Monaten) in 28 (30%) Patienten, Unverträglichkeit von Glivec-Dosis-Eskalation bei 17 (18%) Patienten, Verlust der Reaktion bei 10 (11%) Patienten, und andere, die in einer (1%) Patienten. Während keiner der Patienten, die über gekreuzt von Tasigna auf Glivec erreicht CCyR nach sechs Monaten, sechs Glivec-Patienten, die über gekreuzt, um Tasigna habe erreichen des primären Endpunktes. Den wichtigsten sekundären Endpunkt der MMR nach 12 Monaten erreicht wurde in 35 (36.5%) und 24 (25.3%) Patienten in der Tasigna und Glivec Arme, beziehungsweise. Bis zum Daten cut-off, 56 Patienten durchzogen von Glivec auf Tasigna und 13 Patienten durchzogen von Tasigna auf Glivec. Zählen cross-over-Patienten als non-Responder, eine größere Anzahl von Patienten auf Tasigna erzielte MMR nach 12 Monaten gegenüber Glivec (34 [35.4%; 95% Konfidenzintervall (CI) 32-52%] vs. 15 [15.8%; 95% CI 12-28%], beziehungsweise). Die Sicherheits-profile für beide Medikamente wurden im Einklang mit früheren berichten von Patienten, die umgestellt die Therapie nach unzureichenden Reaktionen auf Glivec.

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