Studie bietet neue Einblicke in die Funktionsweise der genome wird reguliert durch Signalmoleküle in menschlichen Zellen

Es gibt nicht viel Unterschied zwischen dem, was ist ein Mann ein Mann und was macht sein Bier – zumindest auf der molekularen Ebene – laut einer neuen Studie unter der Leitung von Professor Johannes Schwabe an der Universität von Leicester.

Wissenschaftler verwendeten eine mächtige Technik namens proteinkristallographie zu schauen, 3D-Strukturen von proteinkomplexen, gereinigt von kultivierten menschlichen Zellen. Sie entdeckten, dass eine Familie von Anlagen, die Abschaltung der Genexpression reguliert durch kleine Signalmoleküle, genannt inositol-Phosphate.

Diese neueste Studie zeigt, dass diese Art der Regulierung ist konserviert von der Hefe bis hin zum Menschen und ist ein wesentlicher Prozess für das Leben.

Diese Entdeckung ist möglicherweise wichtig für die Entwicklung von anti-Krebs-Medikamente, da diese komplexe zeichnen sich als effektive Behandlung von Krebs Zielen.

Finanziert wurde die Forschung von der Wellcome Trust beteiligt und in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern von der University of Oxford. Es wurde online veröffentlicht ahead of print (Juli 11) in der Zeitschrift Molecular Cell.

Die Bedeutung dieser Arbeit Unterstrichen durch die Auszeichnung, die im November 2012 von -2.4 Mio. in form eines prestigeträchtigen „Wellcome Trust Senior Investigator Award“ an Professor Johannes Schwabe weiter und entwickeln diesen Bereich der Forschung.

Professor Schwabe sagte: „Genregulation ist ein essentieller Biologischer Prozess, der in jeder Zelle des Körpers zu Steuern, welche Proteine sich in bestimmten Geweben. Wir haben studiert Enzyme namens Histon-Deacetylasen (HDACs), die diesen Prozess regulieren. Die Wirkung von HDACs bewirkt, dass die DNA zu mehr dicht verpackt und somit schaltet Gene, indem Sie Sie nicht für Ausdruck. HDACs rekrutiert, um die DNA durch eine Reihe von Zubehör Proteine (corepressors) Ziel, dass das Enzym an die richtige gen“.

In 2012, dem research-team angekündigt, in der Natur, die Sie entdeckt hatte, einen völlig neuen und unerwarteten Mechanismus, durch die eine bestimmte HDAC-Komplex (HDAC3 gebunden an seine Begleiter protein SMRT) geregelt ist.

Professor Schwabe sagte: „Wir wollten Fragen, ob diese Art der regulation könnte für andere HDAC-komplexe und werden ein Allgemeines Prinzip für HDAC-Verordnung. Nun wir haben diese Untersuchung einige Schritte vorwärts.

„Wir haben entschieden, die erste Struktur von HDAC1 gebunden zu einem seiner corepressor-Proteine (MTA1 – Metastasis-associated protein 1). Diese neue Struktur ermöglicht es uns, zu untersuchen, wie die Proteine interagieren auf der atomaren Ebene und zeigt die molekularen details, die uns erlaubt haben, zu untersuchen, die der Interaktion der Oberfläche.

„Wir haben festgestellt, dass es eine inositol-Phosphat-Bindungsstelle an der Grenzfläche zwischen den beiden Proteinen, und durch funktionelle Studien haben wir festgestellt, dass die inositol-Phosphate sind wichtige Regulatoren während dieser ganzen Klasse von Enzym.

„Dies legt fest, dass die inositol-Phosphat-Verordnung ist eine Allgemeine Paradigma, dass ist konserviert von der Hefe zum Menschen. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass zwei MTA1-Moleküle kommen zusammen, um zu rekrutieren, zwei HDAC-Enzyme, und wir empfehlen, dass MTA1 ist entscheidend für die Rekrutierung von HDAC1 an die DNA.“

Professor Schwabe betonte auch, dass sein Forschungsteam ist sehr privilegiert, abgesichert werden weitere Mittel aus dem Wellcome Trust zur Unterstützung dieses Programms Forschung für die nächsten 7 Jahre: „wir erwarten, dass Wir gewinnen einen tiefen Einblick in die Rolle von inositol-Phosphat bei der regulation von Klasse I-Histon-deacetylasen und die Spezifität übertragen Histon-deacetylasen durch Ihre Rekrutierung in großen multi-protein-komplexe“.

Das research-team verwendet eine Schneide-Technik (protein crystallography) zum betrachten der 3D-Struktur von Proteinen, die in der Genregulation. Sie optimiert die Voraussetzungen, die erforderlich sind, um zu wachsen mikrokristalle und nahm diese für die britische leistungsstarken synchrotron (Diamond Light Source, Oxford) zu erhalten diffraction data. Diese Daten werden verwendet, um Bilder der Proteine, und zum ersten mal hat das team in der Lage gewesen, zu analysieren, wie die Proteine miteinander interagieren.

„Mit dieser neuen Ebene der molekularen detail untersuchen wir das design von neuartigen HDAC-Inhibitoren Ziel der HDAC-corepressor-Schnittstelle. Diese kann die Grundlage für zukünftige Entwicklung von Medikamenten und führen kann, um neue anti-Krebs-Therapien“.

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