PLX4032 Studie zeigt eine hohe Selektivität zu erreichen, tumor-Schrumpfung

Plexxikon kündigte heute die Veröffentlichung der wichtigsten Daten in dieser Woche die Ausgabe von “ Nature belegen, dass die hohe Selektivität von PLX4032 (RG7204) ermöglicht erhebliche RAF/MEK/ERK-Signalwegs die Hemmung, die möglicherweise notwendig sein, um eine signifikante tumor-Schrumpfung und der klinischen Reaktion bei Patienten mit BRAF-mutierten Melanom. Die Papier details, die der Struktur-geführte Entdeckung von PLX4032, a novel, investigational, gezielte agent, selektiv für die onkogenen BRAF-mutation Häufig in Melanomen und anderen Krebsarten. Die Ergebnisse unterstützen die kürzlich veröffentlichten Daten aus dem New England Journal of Medicine zeigt, dass fast alle-mutation-positiven Patienten in einer klinischen Phase-1 Studie mit PLX4032 erlebt einige tumor-Schrumpfung.

„Diese Daten liefern wichtige Unterstützung für unsere klinische Entwicklung von PLX4032, und sind die direkte übersetzung unserer präklinischen Daten, die belegen, dass eine umfassende Hemmung der ERK-Signalweg kann notwendig sein, für die signifikante tumor-regression“

Nach der ersten Identifizierung der mutierten BRAF in Melanomen und anderen Krebsarten im Jahr 2002, Plexxikon leveraged seine Struktur-guided-discovery-Ansatz zu identifizieren und zu optimieren, eine Reihe von Inhibitoren, die selektiv für mutant BRAF, einschließlich PLX4032.

Präklinische Studien zeigten, dass PLX4032 selektiv blockiert die RAF/MEK/ERK-signalweges in BRAF-mutierten Zellen und bewirkt, dass die regression von Tumoren in BRAF-mutant xenograft-Modelle. Toxikologie-Studien bestätigt, die einen hohen therapeutischen index im Einklang mit einem hohen Grad an Selektivität.

Tumor-regression bei Patienten mit Krebs erfordert eine erhebliche Hemmung Weg

In der Phase-1-Studie, gepaart Biopsie-Proben aus einer Untergruppe von Patienten, die analysiert wurden für die Signalweg inhibition vor und nach zwei Wochen der Behandlung. Die Daten zeigten, dass mit steigenden Dosen von PLX4032, mehr als 80% Hemmung der ERK-Phosphorylierung (ein Maß der RAF/MEK/ERK-Signalweg-Aktivierung) in den Tumoren der Patienten korreliert mit einer signifikanten tumor Schrumpfung und die klinische Reaktion. Im Gegensatz, in der die Patienten ausgesetzt Plasmaspiegel von PLX4032 in sub-therapeutischen Dosen von weniger als 240 mg BID), partielle Hemmung der RAF-Aktivität im Tumorgewebe von einer Untergruppe von Patienten, die nicht zu sinnvollen tumor-Schrumpfung-oder die klinische Reaktion.

„Diese Daten liefern wichtige Unterstützung für unsere klinische Entwicklung von PLX4032, und sind die direkte übersetzung unserer präklinischen Daten, die belegen, dass eine umfassende Hemmung der ERK-Signalweg kann notwendig sein, für die signifikante tumor-regression,“ sagte K. Peter Hirth, Ph. D., chief executive officer von Plexxikon. „Plexxikon das Markenzeichen Fähigkeit zur Herstellung hochselektiver kinase-Inhibitoren hat es uns ermöglicht, zu verabreichen hoher Dosen von PLX4032 in der Klinik erheblich hemmen diesen wichtigen Pfad. Die Selektivität dieser einzigartigen BRAF-inhibitor ist der Schlüssel zu minimieren signifikante off-target toxizitäten und ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal dieser first-in-class BRAF-inhibitor.“

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