Normalen Brust-Zellen liefern einen angeborenen Abwehrmechanismus gegen Krebs

Es ist bekannt, dass der menschliche Körper hat eine hoch entwickelte Immunsystem zu erkennen und zu zerstören eindringende Krankheitserreger und Tumorzellen. Jetzt haben Forscher des US Department of Energy ‚ s Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) haben gezeigt, dass der Körper eine zweite Verteidigungslinie gegen Krebs – und gesunden Zellen. Eine neue Studie zeigt, dass die normalen Epithelzellen, wie Sie sich entwickeln, sezernieren interleukin-25, ein protein, bekannt für seine Rolle in die Reaktion des Immunsystems zu Entzündungen, die für den ausdrücklichen Zweck der Tötung in der Nähe Brustkrebs-Zellen.

„Wir fanden, dass normale Brustzellen bieten einen angeborenen Abwehrmechanismus gegen Krebs durch die Produktion von interleukin 25 (IL25) aktiv und gezielt zu töten Brustkrebs-Zellen“, sagt Brustkrebs-Behörde Mina Bissell, des Berkeley Lab ‚ s Life Sciences Division, wer führte die Forschung. „Dies deutet darauf hin, dass IL25-rezeptor-Signaltransduktion möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel für die Behandlung von Brustkrebs.“

Die Ergebnisse dieser Forschung berichtet in der Zeitschrift Science Translational Medicine, in einem Papier mit dem Titel „IL25 Ursachen der Apoptose von IL25R-exprimierende Brustkrebszellen Ohne die Toxizität zu Nonmalignant Zellen.“ Co-authoring-das Papier mit bissle wurden Saori Furuta, Yung-Ming-Jeng, Longen Zhou, Lan Huang, Irene Kuhn und Wen-Hwa Lee von der University of California, Irvine, die zusammen mit bissle entsprechenden Autor.

Obwohl Krebs bleibt eine führende Ursache des vorzeitigen Todes in der Welt heute, die meisten Menschen Leben, Krebs-freies Leben für Jahrzehnte. In der Tat, die rate der Krebs-Krankheit in der menschlichen Bevölkerung ist überraschend niedrig ist, gegeben, dass die Zellen in unserem Körper ausgesetzt sind, auf einer täglichen basis während unseres gesamten Lebens zu Strahlung und Chemische Schäden, sowie eine Vielzahl von anderen Faktoren, die Förderung der schädlichen DNA-Mutationen und malignen Tumoren. Es ist nicht so, wenn die mutierten Zellen werden nicht erzeugt, erklärt Saori Furuta, Blei-Autor der Science Translational Medicine Papier und ein Berkeley-Lab-Kollegen von Bissell.

„Auch gesunde Menschen produzieren genetisch beeinträchtigten Zellen in der Höhe von bis zu 1.000 aberrante Zellen pro Tag jedoch, als ein Teil der homöostatischen Vorschriften, diese Krebs-anfällig Zellen werden effizient beseitigt, die durch die so genannte tumor-surveillance-system unseres Körpers,“ Furuta sagt. „Eine Reihe von tumor-surveillance-Mechanismen beschrieben worden in der Vergangenheit, einschließlich der klassischen, molekularen tumor-Suppressoren, immun-überwachung und Unterdrückung durch die extrazelluläre matrix und anderen umweltbedingten Faktoren. Wir sind jetzt das hinzufügen einer neuen Art der tumor-suppression auf dieser Liste, IL25 und andere Proteine abgesondert von den normalen Brust-Zellen, die das töten oder Unterwerfen Ihre Nachbarn mutierten.“

In Ihrer Studie, Furuta, Bissell, Lee und Ihre Kollegen fanden, dass, während IL25 war sehr giftig für Brustkrebs-Zellen, dauerte es nicht Schaden normalen Brust-Zellen. Die Selektivität, die Sie entdeckt, ist durch die Anwesenheit von einer fülle von ausgesetzt IL25-Rezeptoren auf Brustkrebszellen. Diese IL25-Rezeptoren fehlten auf normalen Brust-Zellen.

„Da IL25 wird hergestellt von gesundem Brustgewebe als einen natürlichen Abwehrmechanismus gegen Krebs während der Zell-Differenzierung Prozess, wir sollten in der Lage sein zu nutzen, IL25/IL25-rezeptor-Signalisierung als einen organischen Ansatz zur Brustkrebs-Therapie,“ Furuta sagt.

Normale Epithelzellen, die in Zusammenarbeit mit der mikroumgebung, die Sie umgibt, aktiv zur Erhaltung der Gesundheit und Integrität des Gewebes. Sie tun dies zum Teil durch die Regulation der Sekretion von Zell-Signal-Faktoren – sowohl autokrine und parakrine -, dass die Förderung der Entwicklung der gesunden Organe und verhindern, dass das aberrante Wachstum von benachbarten Zellen. In früheren Studien, Furuta und Mitarbeiter haben gezeigt, dass bedingt-medium, wie Sie aus normalen Epithelzellen, während in den Prozess zur Bildung von acini in einer 3D-lamin-reichen extrazellulären matrix Kultur, können mit „rückgängig“ den malignen Phänotyp von Brustkrebszellen, so dass Sie sich Verhalten, als wären Sie normale Brustzellen. Ähnliche Ergebnisse wurden auch erzielt mit bestimmten Zell-Signal-Hemmer.

Sagt Bissell, „Diese Beobachtung vorgeschlagen, dass acinus-forming nonmalignant Epithelzellen sezernieren Faktoren, die die Unterdrückung des Phänotyps von Brustkrebs Zellen wachsen in 3D-Kulturen. Wir stellten die Hypothese, dass eine so komplexe phänotypische reversion ist wahrscheinlich das Ergebnis von mehreren signalgebenden Faktoren, die in Kombination ermöglichen die Krebs-Zellen zu ruhenden acinar-ähnliche Strukturen. Wir suchten zu identifizieren und zu charakterisieren, diese Faktoren über die Löslichkeit und Größe-Fraktionierung des konditionierten medium von normalen Epithelzellen, zusammen mit funktionellen assays zu identifizieren, die aktive Moleküle.“

Fraktionierung des konditionierten medium erste durch Löslichkeit ergab, dass seine tumor-unterdrückende Aktivität kann unterteilt werden in eine morphogenic unlösliche Fraktion und eine lösliche zytotoxische Fraktion. Fraktionierung von dieser zytotoxischen lösliche Anteil nach Molekül-Größe offenbart, dass die stärkste tumor-Zell-Tötung-Aktivität erfolgte in der 10-bis 50-kiloDalton-Bereich, das wäre etwas, das die Größe eines proteins. Die Massenspektrometrie wurde dann benutzt, um die Zytokin-IL25 als das protein mit der stärksten zytotoxischen Aktivität. Anschließende funktionelle assays ergab, dass IL25 interagiert mit der IL25-rezeptor zu aktivieren, die Apoptose (Zelltod).

„Wir analysierten randomisierten Kohorten von Brust-Biopsie-Proben und festgestellt, dass 20 Prozent der Brustkrebs-Proben, die geprüft wurden, IL25-rezeptor-positiv“, Furuta sagt. „Wichtig ist, dass diese IL25-rezeptor-positiven Tumoren waren hoch invasiven und in Beziehung zu schlechten klinischen outcome der Patienten. Wir glauben, dass in der Zukunft das IL25-rezeptor wird als ein neuartiger therapeutischer marker für Brustkrebs-Diagnose und Behandlung.“

Furuta, sagt Sie und bissle und Ihre Kollegen versuchen nun, die anderen fünf Proteine, die Sie entdeckt, wird abgesondert von der normalen Entwicklung von Brust-Zellen. Während diese andere Proteine sind Zytostatika eher als zytotoxisch, was bedeutet, Sie stoppen das Wachstum von Krebs-Zellen anstatt die Zellen zu töten, Furuta, sagt Sie und Ihre Kollegen untersuchen, ob Kombinationen dieser mit anderen Proteinen mit IL25 könnte beweisen, dass eine wirksame Therapie gegen bestimmte Formen von besonders aggressiven Brustkrebs und anderen Krebsarten.

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