Neuer Ansatz könnte helfen, zu identifizieren bestimmte gen-Mutationen im Zusammenhang mit der erhöhten Krankheitsrisikos

Forscher an der University of California, San Diego School of Medicine haben eine neue Methode entwickelt, um zu analysieren und zu verstehen, wie spezielle Proteine, sogenannte „master-Regulatoren“ zu Lesen, das Genom, und somit schalten Gene an und aus.

Schreiben im Oktober 13, 2013 Advance Online Publication von Natur aus, sagen die Wissenschaftler Ihren Ansatz könnte es schneller und einfacher zu identifizieren, spezifische Genmutationen assoziiert mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko – ein wesentlicher Schritt in Richtung der zukünftigen Entwicklung gezielter Therapien, Prävention und Kuren für Erkrankungen reicht von diabetes, neurodegenerative Erkrankung.

„Angesichts des sich abzeichnenden Möglichkeit, um die Sequenz der Genome einzelner Patienten, ein wesentliches Ziel ist es, in der Lage sein, zu interpretieren, dass die DNA-Sequenz mit Bezug auf das Erkrankungsrisiko. Welche Krankheiten ist eine person, die genetisch prädisponiert?“, sagte Studienleiter Christopher-Glas, MD, PhD, professor in den Abteilungen von Medizin und Zelluläre und Molekulare Medizin an der UC San Diego.

„Mutationen, die auftreten, in protein-kodierenden Regionen des Genoms sind relativ straight forward, aber die meisten Mutationen im Zusammenhang mit der Krankheit das Risiko tatsächlich auftreten, die in Regionen des Genoms, die nicht für Proteine codieren“, sagte Glas. „Eine zentrale Herausforderung Bestand darin, eine Strategie zu entwickeln, bewertet die möglichen funktionellen Auswirkungen dieser nicht-codierenden Mutationen. Dieses Papier legt den Grundstein dafür, indem Sie untersucht, wie die Natürliche genetische variation verändert die Funktion von genomischen Regionen, die die Steuerung der Genexpression in einer Zelle, die spezifische Art und Weise.“

Zellen verwenden Hunderte verschiedene Proteine, die als Transkriptionsfaktoren bezeichnet werden, zu „Lesen“, das Genom, beschäftigt Sie die Anweisungen zum schalten Gene an und aus. Diese Faktoren neigen dazu gebunden zu sein, nahe beieinander auf dem Genom, bilden funktionale Einheiten, die als „Enhancer.“ Glas und Kollegen stellten die Hypothese auf, dass, während jede Zelle hat Zehntausende von Potenzmitteln, bestehend aus unzähligen Kombinationen von Faktoren, die meisten Verstärker sind von nur einer Handvoll von speziellen Transkriptionsfaktoren, die als „master-Regulatoren.“ Diese Regulatoren spielen eine entscheidende, sogar überproportional, Rollen definieren, die jede Zelle die Identität und Funktion, wie zum Beispiel, ob es ein Muskel -, Haut-oder Herz-Zelle.

„Unsere Grundidee war, dass die Bindung dieser Regulatoren ist notwendig für die co-Bindung von anderen Transkriptionsfaktoren, die zusammen ermöglichen, Potenzmittel regulieren die expression nahegelegener Gene,“ Glass sagte.

Die Wissenschaftler getestet und bestätigt Ihre Hypothese, indem man die Effekte von rund 4 Millionen DNA-Sequenz-Unterschiede beeinflussen Regulatoren in Makrophagen-Zellen in beiden Stämmen von Mäusen. Makrophagen sind eine Art von immun-Antwort der Zelle. Sie fanden, dass die DNA-Sequenz Mutationen entschlüsselt Regulatoren nicht nur die betroffenen, wie Sie an das Genom, aber mit Auswirkungen auch auf den benachbarten Transkriptionsfaktoren benötigt, um funktionelle Enhancer.

Die Ergebnisse haben praktische Bedeutung für Wissenschaftler und ärzte, die die Untersuchung der genetischen Grundlagen der Krankheit, sagte Glas. „Ohne tatsächliche Kenntnis von dem die master-regulator bindet, gibt es relativ wenig prädiktive Wert des DNA-Sequenz, die für nicht-kodierende Varianten. Unsere Arbeit zeigt, dass durch die Erhebung einer fokussierten Gruppe von Daten für die Regulatoren, von einem bestimmten Zelltyp, kann man stark reduzieren, den ‚Suchraum‘ des Genoms in einem bestimmten Zelltyp, wäre anfällig für die Auswirkungen von Mutationen. Dies ermöglicht eine Priorisierung von Mutationen für die spätere Analyse, die zu neuen Entdeckungen führen und Reale Vorteile.“

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