Mehrere target-Therapie kann die Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs

Die Kombination von zielgerichteten Therapien, die erforderlich sein könnten für maximalen anti-tumor-Aktivität bei der Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs, nach zwei neue Studien von der Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC) Ermittler.

Die Ergebnisse, berichtet in zwei Artikeln in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), lassen vermuten, dass die hochregulierung der HER3-rezeptor schränkt die Wirksamkeit von zwei Klassen von gezielten Therapien (HER2 – und PI3-kinase-zielgerichtete Therapien). Daher targeting HER3 zusammen mit diesen Wirkstoffen sollte eine Verbesserung Ihrer klinischen nutzen.

Rund 25 Prozent aller Brustkrebsfälle haben eine erhöhte expression der HER2-rezeptor, assoziiert mit aggressiveren Tumoren und schlechter Prognose. HER2-zielgerichtete Therapien wie trastuzumab (Herceptin) und lapatinib (Tykerb) sind wirksam bei vielen Frauen mit HER2-positiven Tumoren der Brust.

„Aber auch bei Patienten, die reagieren auf HER2-zielgerichtete Therapien, die die klinische Reaktion ist tendenziell kurzlebig und Tumoren resistent geworden“, sagte Carlos Arteaga, M. D., professor der Medizin und Krebs-Biologie und Direktor der VICC Brustkrebs-Forschungs-Programm.

HER2 ist ein Mitglied der EGF-rezeptor-Familie involviert in Signalwege, die das Zellwachstum fördert. HER2 müssen interagieren und bilden komplexe mit anderen Mitgliedern der EGF-rezeptor-Familie, und seine wichtigsten partner bei der Aktivierung der Signalwege, die Förderung von Tumorwachstum ist HER3. Dieser Komplex aus HER2/HER3 ist ein potenter Aktivator des PI3K/Akt signalweges, der Schlüssel survival-pathway in der Behandlung von HER2-positiven Krebserkrankungen.

„Auf Basis dieser Erkenntnisse haben wir die Hypothese aufgestellt, dass für diese Therapien, um maximale Wirkung zu haben, HER3 und Ihre Ausgabe auf den PI3K/Akt signalweges muss vollständig heruntergefahren werden“, Arteaga sagte.

Postdoctoral fellow in Arteaga Labor, Joan Garrett, Ph. D., führte Experimente untersuchen die Wirkung des HER2-Tyrosinkinase-Hemmstoff lapatinib, auf HER3-expression und-Aktivität.

Sie fanden, dass die Hemmung von HER2 mit lapatinib führte zu einem Anstieg der HER3-expression und-Aktivierung in HER2-positiven menschlichen Brust-Tumoren und Zelllinien. Die Hemmung HER3 bei HER2-positivem Brustkrebs wächst in Mäusen gemacht Tumorzellen deutlich empfindlicher auf die lapatinib. Darüber hinaus blockiert HER2 und HER3 war wirksamer bei der Hemmung der Aktivität der PI3K/Akt-Signalweg als inhibitor alleine.

Diese Ergebnisse, veröffentlicht am 7. März in PNAS, zeigen, dass die hochregulation von HER3 Grenzen der Wirksamkeit des HER2-zielgerichtete Therapien-und dass eine Kombination von Medikamenten, die als Ziel die Behandlung von HER2 und HER3 in Betracht gezogen werden sollte optimalen klinischen nutzen.

Da die PI3K/Akt ist der Schlüssel pro-survival-Signalweg downstream von HER2, die Ermittler untersuchten auch die utility von Inhibitoren der PI3K beim HER2-positiven Brustkrebs-Zellen.

Diese Experimente führte durch ein postdoctoral fellow Anindita Chakrabarty, Ph. D., veröffentlicht Feb. 28 auch in PNAS, zeigten eine ähnliche hochregulation von HER3 in Reaktion auf die Behandlung mit einem PI3K-inhibitor, der derzeit in der klinischen Entwicklung. Dies wiederum kompensatorische hochregulation von HER3 teilweise reaktiviert der PI3K/Akt-Weg und begrenzt die Wirkung der PI3K-inhibitor.

„Dies zeigt, dass der therapeutische Einsatz von PI3K-Inhibitoren beschränkt werden würde, wenn als einzelne Agenten für die Behandlung von HER2-positiven Krebserkrankungen. Diese Ergebnisse haben Implikationen für andere Krebsarten behandelt mit dieser Klasse von Drogen, Arteaga sagte. Allerdings stellt er fest PI3K-Inhibitoren haben möglicherweise klinische Verdienst, wenn verwendet, in Kombination mit HER2-HER3-Antagonisten.

Da beide HER3-Inhibitoren und PI3K-Inhibitoren sind jetzt in der klinischen Entwicklung, „diese Studien liefern eine wissenschaftliche Erklärung dafür, wie sich eine Kombination von neuen Medikamenten mit HER2-zielgerichtete Therapien verwendet werden könnte, um bessere Ergebnisse für viele Patienten mit Brustkrebs“, Arteaga sagte.

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