LMU-led-Forscher definieren, bislang unbekannten Signalweg, löst Entzündungen

Mit einer Kombination von neu entwickelten Methoden, Forscher von der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) in München Immunologe Veit Hornung definiert haben, einen bisher unbekannten Weg, der Auslöser der Entzündung.

Das Immunsystem der wirbeltiere ist fähig, „selbst“ von „nicht-selbst“ – Komponenten, die es ermöglicht, Anerkennung und Vernichtung von invasiven Erregern und aberranten Zellen wie Tumorzellen. Adaptive Immunreaktionen, z.B. basierend auf Antikörpern, sind wirkungsvolle und hoch spezifische, noch mühsam und zeitaufwändig gen-rearrangements. Für eine effektive unmittelbare Verteidigung, Eindringlinge erkannt werden muss, schnell, und diese Aufgabe wird durch die sogenannte angeborene Immunsystem. Angeborene immun-Zellen exprimieren eine relativ kleine Gruppe von Rezeptoren auf Ihrer Oberfläche, die erkennen, molekularen Strukturen, die eindeutig im Zusammenhang mit Krankheitserregern. Die Bindung dieser Strukturen löst eine entzündliche Reaktion, die tötet die Erreger oder die infizierte Zelle. Um zu analysieren, die Signalwege vermitteln, dass diese Prozesse, die Forscher um Veit Hornung, Inhaber des Lehrstuhls für Immunobiochemistry an der LMU München genzentrum, kombiniert zwei verschiedene Methoden. Sie zuerst verwendet eine neuartige Zellkultur-system, das imitiert die Funktion der Monozyten, einer Klasse von Immunzellen, die bei der Regulierung von Entzündungen. Dann werden Sie systematisch gelöscht werden einzelne Gene zu bestimmen, Ihre Rolle bei der initiation der Entzündungsreaktion – und entdeckt eine bisher unbekannte Signalweg. Die Ergebnisse erscheinen in der Fachzeitschrift „Immunity“.

Hornung und seine Gruppe begannen Ihre Studie ein protein-Komplex namens NLRP3 inflammasome an der Bonner Uni-Klinik, bevor er bewegt, um die LMU im Oktober 2015. Dieses Hotel befindet sich in Monozyten und spielt eine wichtige Rolle bei der Induktion von Entzündung, als auch eine Rolle bei Erkrankungen, die mit chronischen Entzündungsreaktionen, wie Gicht, Typ-2-diabetes und Arteriosklerose. Jedoch, unser wissen über seine Wirkungsweise beruht in Erster Linie auf Untersuchungen in Maus-Zellen. In Maus-Monozyten, zwei Reize sind erforderlich, um die Ursache des NLRP3 inflammasome auslösen der Sekretion von pro-entzündliche signal-protein, interleukin 1beta (IL-1), während frisch isolierte humane Monozyten wurden gefunden zu produzieren IL-1 in Antwort auf ein einzelnes signal, das wirkt über einen rezeptor namens TLR4. Jedoch keine etablierten humanen Monozyten-ähnlichen Zelllinien reagieren auf das signal. Dies ist der Grund, warum Hornung und seine Kollegen hatten mit Hilfe der neuen humanen Monozyten-ähnliche Zelllinie, um zu verstehen, die Grundlage für die Spezies Unterschied.

„Wir haben ein Verfahren entwickelt, die es uns erlaubt, gezielt zu löschen einzelner Gene in kultivierten menschlichen Zellen des Immunsystems, die eng ähneln menschlichen Monozyten. Mit diesem system waren wir in der Lage, zu identifizieren, auf der genetischen Ebene, der Komponenten verantwortlich für die signal-übertragung und der Aktivierung des NLRP3 inflammasome“, erklärt Moritz Gaidt, Doktorandin in der Hornung-Gruppe und Erstautor der neuen Studie. Auf diese Weise konnte das team analysieren, die Sekretion von IL-1 durch humane Monozyten in noch nie da gewesenen detail – und zu definieren, die den Mechanismus, die es ermöglicht, menschliche NLRP3 um aktiviert zu werden, in Antwort auf ein einzelnes signal.

Die Forscher aktiviert den TLR4-rezeptor, indem Sie Ihre Monozyten auf bakterielle Lipopolysaccharid (LPS) – ein Komplexes Molekül aus Zucker und Fetten, die sich auf der Oberfläche vieler pathogener Bakterien. Sie zeigten dann, dass die Bindung von LPS löst die Sekretion von IL-1 über eine bisher unbekannte signal-relais. „Die Aktivierung dieser neue Weg ist erklärt, warum die menschliche Monozyten brauchen nicht, ein zweites signal zu sezernieren IL-1. Umgekehrt, in Maus-Monozyten diese Besondere Option ist nicht aktiviert, so dass ein zweiter stimulus erforderlich ist,“ Veit Hornung erklärt. Darüber hinaus, während inflammasome activation in der Maus induziert programmierten entzündliche Zelle Tod, der Pfad verwendet, in humanen Monozyten nicht. „Wir sprechen in diesem Signalweg als alternative inflammasome, um die Unterscheidung von vorher beschriebenen Wege“, sagt Hornung. „Wir glauben, dass dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei entzündlichen Prozessen im Menschen.“

Die neue Studie unterstreicht die Tatsache, dass Ergebnisse, die in Mäusen nicht immer übersetzbar, die Menschen. Bisher nur menschliche Monozyten wurden gefunden, um direkt zu reagieren, um den Kontakt mit LPS durch Freisetzung von interleukin-1, ohne die Notwendigkeit für ein zweites signal. Die Forscher wollen nun analysieren, die in-vivo-Funktion des TLR4-Rezeptors in anderen Modell-Organismen. Mit hornungs Monozyten-ähnliche Zellen, sollte es möglich sein zu identifizieren, weitere Signalwege in vitro. „Unsere Ergebnisse widerlegen einige der klassischen lehren des inflammasome Forschung. Wir hoffen, dass unsere neue Methode, erhöhen sich auch unser Verständnis von den zellbiologischen Grundlagen von Erkrankungen des Immunsystems,“ Hornung abschließend.

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