Kombinationstherapie eine höhere progressionsfreie überleben, die Ansprechrate beim Melanom

Vemurafenib + cobimetinib erzielt signifikant das progressionsfreie überleben und die Ansprechrate beim Melanom; Phase-III-Studie zeigt bessere Ergebnisse durch Kombinationstherapie als vemurafenib allein

Kombinationstherapie mit beiden BRAF-inhibitor vemurafenib und MEK-Hemmer cobimetinib erzielt größeres Weiterentwicklung-freies überleben und response-raten als vemurafenib plus placebo in BRAF-mutation-positivem Melanom, nach der phase-III-Daten präsentiert bei der ESMO 2014 Congress in Madrid, Spanien.

„Bevor die Ergebnisse dieser Studie, wussten wir, dass cobimetinib plus vemurafenib könnte sicher geliefert, zusammen mit vielversprechenden Preisen von Tumor-Schrumpfung; jedoch, bis die Leistung von einem streng wissenschaftlichen randomisierten Studie die mögliche Größenordnung dieser Leistung konnte nicht gemessen werden“, sagt führen Autor Dr. Grant McArthur, Kopf des Krebs-Therapeutika Programm am Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australien.

Die Laufenden CoBRIM-Studie eingeschrieben 495 Behandlung-naive Patienten mit BRAFV600-mutation-positivem, nicht operierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Melanom. Patienten wurden randomisiert, erhielt eine 28-Tages-Therapie-Zyklus von vemurafenib (960 mg zweimal täglich), und entweder cobimetinib oder placebo (60 mg täglich aus den Tagen 1-21), mit einer primären Endpunkt des progressionsfreien überlebens.

Patienten in der Kombination arm der Studie zeigte ein signifikant verbessertes medianes progressionsfreies überleben von 9,9 Monaten, im Vergleich zu 6,2 Monaten im placebo-arm und eine 49% Reduktion des Risikos der progression. Forscher beobachteten eine response-rate von 68% in der Kombinationstherapie und 45% in der Kontrollgruppe, einschließlich eine komplette Antwort in 10% der behandelten Patienten mit der Kombinationstherapie im Vergleich zu 4% der Patienten, die mit vemurafenib allein.

„Diese Studie ist sehr wichtig, da es zeigt, dass mit den Drogen zusammen, um wiederum aus zwei einzelnen Proteinen (BRAF-und MEK), die interagieren und einander binden in der Zelle, gibt viel bessere Ergebnisse für die Patienten. Grundsätzlich ist das Konzept, dass könnte weitreichende Folgen haben, wie wir behandeln viele Krebserkrankungen“, sagt McArthur.

Die Kombinationstherapie führte zu einer größeren Anzahl von Grad 3 oder höher unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu vemurafenib allein, aber Behandlung mit cobimetinib plus vemurafenib schien auch zur Verringerung der Inzidenz von Haut-bezogenen Nebenwirkungen, die bekanntermaßen auftreten, die mit vemurafenib.

In Zusammenfassung, McArthur sagt, „Wir erwarten, dass die Kombination eines BRAF-und MEK-inhibitor zu einer neuen standard-Behandlung für fortgeschrittenen BRAF-mutierten Melanom. Die Daten legen den Grundstein für die Zugabe von Behandlungen entweder in einer Sequenz oder in weiterer Kombination zu erhalten noch bessere Ergebnisse.“

Verbessert die Ansprechrate und das überleben mit dabrafenib plus trametinib vs. vemurafenib allein

Targeting-BRAF-V600E/K-mutation-positivem Melanom mit einer Kombination von dabrafenib plus trametinib erreicht mehr Gesamtüberleben und progressionsfreies überleben sowie eine bessere response-raten im Vergleich zu einer Behandlung mit vemurafenib allein, nach Daten aus einer open-label-phase-III-Studie, ebenfalls vorgestellt auf dem ESMO-Kongress 2014 in Madrid.

„Wir wussten aus früheren Studien von dabrafenib plus trametinib, dass die ansprechraten höher waren als bei jenen, die mit dabrafenib-Monotherapie und dass das progressionsfreie überleben war ebenfalls signifikant länger“, sagt führen Autor Dr. Caroline Robert, Leiter der Dermatologie am Institut Gustave Roussy, Paris, Frankreich.

Die Laufenden zwei-arm-Studie randomisierte 704 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600E/K-mutation-positivem Melanom entweder mit einer Kombination von dabrafenib (150 mg zweimal täglich) plus trametinib (2 mg einmal täglich) oder mit vemurafenib (960 mg zweimal täglich) allein. Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte das progressionsfreie überleben, die Objektive Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und die Sicherheit.

Eine im Voraus geplante Zwischenanalyse zeigt eine 31% ige Verbesserung in der überlebenszeit bei Patienten, die die Kombinationstherapie, und eine 44% Reduktion des Risikos des Fortschreitens der Krankheit im Vergleich zu vemurafenib-Monotherapie. Die Forscher fanden eine mittlere progressionsfreie überlebensrate von 11,4 Monaten für dabrafenib plus trametinib, und 7,3 Monate für vemurafenib.

Patienten in beiden Armen der Studie hatten ähnliche raten von schweren unerwünschten Ereignissen, obwohl die Behandlung mit der Kombinations-Therapie war assoziiert mit einer viel niedrigeren rate von kutanen Plattenepithelkarzinomen.

Im Juli dieses Jahres, wurde die Studie gestoppt und Patienten, die ursprünglich randomisiert, die vemurafenib-arm der Studie waren erlaubt zu überqueren, um die Kombinationstherapie.

In der Zusammenfassung, sagt Robert, „Diese Ergebnisse weiter bestätigen die frühen präklinischen Daten, die vollständigere blockade des MAP-kinase-pathway verzögert die Entstehung von Widerstand, übersetzung ins längeres überleben für die Patienten.“

Kommentierte die Ergebnisse aus diesen beiden Studien, Dr. Reinhard Dummer von der Universität Zürich Krankenhaus, ESMO Faculty Coordinator für Melanom, sagt: „Während die Monotherapie mit einem BRAF-inhibitor wird derzeit als Standardbehandlung für Patienten mit BRAF-mutierten fortgeschrittenen Melanom, die Daten aus diesen zwei Studien, zusammen mit der Studie präsentierten Daten früher in diesem Jahr, liefern überzeugende Beweise dafür, dass die Kombinationstherapie mit entweder dabrafenib und trametinib oder vemurafenib und cobimetinib wird der standard der systemischen Therapie für diese Patientenpopulation.“

„Die Kombination bietet mehr Wirksamkeit in Bezug auf die Ansprechrate und das progressionsfreie überleben und Gesamtüberleben dokumentiert, für die trametinib und dabrafenib Kombination mit ähnlich geringer Belastung von negativen Reaktionen,“ Dummer sagt.

„Von besonderer Relevanz ist das geringere Risiko für neue kutanen malignen Erkrankungen, die möglicherweise ein Surrogat für andere sekundäre Malignome im Zusammenhang mit der Nutzung der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren.“

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