Genetischen Mangel an Autismus, die mit spezifischen molekularen und zellulären Konsequenzen

Brown University-Forscher haben verfolgt einen genetischen Mangel eine Rolle bei Autismus bei Menschen zu spezifischen molekularen und zellulären Konsequenzen verursachen, dass deutliche Defizite in Mäusen, wie gut Nervenzellen können wachsen die filigranen Zweige, die es Ihnen ermöglichen, zu verbinden, um schaltkreise im Gehirn. Die Forscher zeigen in Ihrer Studie (online-Sep. 12, 2013, Neuron), die Sie wiederherstellen könnten richtige neuronale Wachstum, durch die Kompensation für die fehlerhafte molekulare Mechanismen, die Sie identifiziert.

Die Studie umfasst das gen produziert ein protein namens NHE6. Mutation des Gens in direktem Zusammenhang mit einer seltenen und schweren Autismus-verbundenen Zustand bekannt als Christianson-Syndrom. Aber die Wissenschaftler, darunter leitende Autor Dr. Eric Morrow, haben auch assoziiert das protein mit mehr Allgemeine Autismus.

„Im verallgemeinerten Autismus dieses proteins herunterreguliert“, sagte Morrow, Assistenzprofessor der Biologie in der Abteilung der Molekularbiologie, Zellbiologie und Biochemie bei Brown und ein Psychiater, der sieht, dass Autismus-Patienten an der Bradley Hospital in Ost-Providence. „Das bedeutete für uns, dass downregulation der NHE6 relevant ist eine beträchtliche Teilmenge von Autismus.“

Das protein NHE6 trägt zur Regulierung der Säure in den endosomen der Zellen. Diese endosomen verantwortlich sind für den Transport von material um Zellen und zum Abbau Proteine, darunter auch solche, die das signal von Neuronen wachsen, die kunstvoll verzweigten Axone und Dendriten, bilden neuronale verbindungen.

In Ihren Experimenten haben die Forscher gemessen, die Säure in den endosomen von Gehirn-Zellen von normalen Mäusen und von Mäusen mit Mutationen in der NHE6 gen. Sie fanden heraus, dass die mutierten Mäuse hatten signifikant höhere endosomen Säure. Die Mutanten Mäusen mit der höheren endosomen Säure hatte auch mehr den Abbau von einem rezeptorprotein namens TrkB, reagiert, dass Sie einen neurotrophen Faktor namens BDNF. Gemeinsam signalisieren Sie axon und Dendriten Wachstum und Verzweigung.

Haben die einen höheren Säuregehalt und unteren Ebenen des TrkB-Signaltransduktion beeinflussen die Neuronen? Morrow und seine Kollegen konnten zeigen, direkt in das Gehirn der Maus, dass die neuronalen Verzweigung wurde verringert, ebenso die Anzahl und die Reife der verbindungen zwischen den Nervenzellen, die man Synapsen nennt. Mehr noch, die Arbeit mit co-Autorin Julie Kauer, professor für Medizin in der Abteilung der Molekularen Pharmakologie, der Physiologie und der Biotechnologie, sahen Sie synaptic und Kreislauf-Funktion, in der Mäuse, und Sie fanden Defizite entsprechend diesen anatomischen Erkenntnissen.

„Eine der vorrangigen Problemen in den Störungen wie Autismus, die wir denken, ist, dass es ein problem der Kommunikation zwischen verschiedenen Bereichen des Gehirns und der Nervenzellen, die miteinander kommunizieren in Netzwerken“, sagte Morrow, der verbunden ist mit dem Braun-Institut für Hirnforschung.

Suche für eine Rettung

Entdeckt zu haben, das eine spezifische Kette von Ereignissen, durch die NHE6 Mutationen untergraben neuronalen Verzweigungen und verbindungen, Morrow und führen Autoren Qing Ouyang und Sofia Lizarraga gesucht, um herauszufinden, warum und ob Sie es beheben könnte.

Manchmal Säure in den endosomen können aktivieren, Eiweiß-abbauende Enzyme, sogenannte Proteasen. Das team stellte die Hypothese auf, dass vielleicht die Säure, die aus der Abwesenheit von NHE6 wurde führenden Proteasen zu vermindern, TrkB, die Verringerung Ihrer Ebenen in mutierten Neuronen im Vergleich zu normalen. Wenn Sie behandelt mutierten Zellen mit einer protease-inhibitor genannt, leupeptin, fanden Sie, dass die TrkB Ebenen und Signal-Niveau in der Nähe von denen in den normalen Zellen.

Gegeben, dass die TrkB-job ist zum binden mit BDNF, die Forscher stellten zudem die Hypothese auf, dass, wenn das problem der NHE6 mutation wurde eine Reduktion der TrkB, vielleicht eine geeignete end-Lauf um das problem zu verwalten BDNF auf Zellen direkt. In der Tat fanden Sie, dass NHE6 mutierten Zellen, wenn Sie zusätzliche BDNF, produziert axon und Dendriten Wachstum und Verzweigung das war mehr wie normale Neuronen.

„In diesem Papier zeigen wir, dass BDNF Signalisierung ist gedämpft in den mutierten Mäusen, aber es ist nicht blockiert,“ Morrow, sagte. „Du kannst Rettung der [neuronalen Wachstum] durch drehen bis der Signalisierung.“

Es gibt bereits Medikamente entwickelt, um zu liefern Dosen von Chemikalien, die erhöhen oder zu imitieren BDNF in den Körper, Morrow gesagt, aber noch sind viele tests über diese Studie müsste durchgeführt werden, bevor Wissenschaftler und ärzte wissen konnte, ob ein BDNF-bezogene Medikament könnte einen therapeutischen Effekt für die Patienten mit Christianson-Syndrom oder eine ähnliche form von Autismus.

„Wir glauben nicht, dass dies alles über den Zustand“, Morrow, sagte. „Aber wenn wir in der Lage waren, dies zu behandeln ein Mechanismus, durch Zugabe von exogenen Droge, würde es reparieren genug oder ein element?“

Christianson-Syndrom und vielleicht nur eine Teilmenge von Autismus scheint sich zu beziehen, um Defizite in der neuronalen Verzweigung. Einige Formen von Autismus, in der Tat, können die Folge von zu viel wachstumszweig. Außerdem, die ärzte haben keine genaue Weise zu sagen, ob ein Kind mit Autismus diagnostiziert hat zu viel oder zu wenig neuronalen Verzweigung.

Aber angesichts der Ergebnisse der Studie darauf hindeutet, dass NHE6 können eine Rolle spielen, in einigen Autismus-Formen vielleicht durch Behinderung neuronalen Verzweigungen, die neue Forschung schlägt vor, ein Ziel für die Adressierung.

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