Entdeckung ebnet den Weg für neue therapeutische Strategien zum Schutz der Herz-Gesundheit von diabetes-Patienten

UC Davis Health System, identifizierten die Wissenschaftler zum ersten mal einen biologischen Weg, der aktiviert wird, wenn die Blutzuckerwerte abnorm hoch und verursacht unregelmäßige Herzschläge, eine Bedingung bekannt als Herzrhythmusstörungen, die ist verbunden mit Herzinsuffizienz und plötzlicher Herztod.

Berichtet heute online in der Fachzeitschrift „Nature“ die Entdeckung hilft zu erklären, warum diabetes ist ein bedeutender Unabhängiger Risikofaktor für Herz-Krankheit.

„Die neuartige molekulare Verständnis haben wir aufgedeckt, ebnet den Weg für neue therapeutische Strategien, die das Herz schützen die Gesundheit von Patienten mit diabetes,“ sagte Donald Bers, Vorsitzender der UC Davis Abteilung für Pharmakologie und senior-Autor der Studie.

Während Herz-Krankheit ist Häufig in der Allgemeinen Bevölkerung, ist das Risiko bis zu vier mal mehr für Diabetiker, nach Ansicht der Nationalen Institute der Gesundheit. Die American Heart Association schätzt, dass mindestens 65 Prozent der Menschen mit diabetes sterben an Herzkrankheiten oder Schlaganfall und hat betonte die Notwendigkeit für die Forschung konzentriert sich auf das Verständnis dieser Beziehung.

Durch eine Reihe von Experimenten, Glieder, seine UC Davis-team und Ihre Mitarbeiter an der Johns Hopkins University School of Medicine zeigten, dass die moderate bis hohe Blutzuckerwerte Merkmal von diabetes, die ein Zucker-Molekül (O-verknüpften N-acetylglucosamin-oder O-GlcNAc) in Herz-Muskel-Zellen zu fusionieren, um eine bestimmte Website, die auf ein protein, bekannt als Kalzium – /calmodulin-dependent protein kinase II, oder CaMKII.

CaMKII eine wichtige Rolle bei der Regulierung der normalen Kalzium-Spiegel, elektrische Aktivität und die Pumpfunktion des Herzens, nach Fasern. Die fusion mit O-GlcNAc, jedoch, führte zu chronischen overactivation von CaMKII und der pathologischen Veränderungen, die in der fein abgestimmten calcium-signaling-system es steuert die Auslösung ausgewachsenen Arrhythmien bei nur wenigen Minuten. Die Arrhythmien wurden verhindert durch die Hemmung der CaMKII oder seine Vereinigung mit O-GlcNAc.

„Während Wissenschaftler haben für eine Weile bekannt, dass die CaMKII spielt eine kritische Rolle in der normalen Herzfunktion, unsere ist die erste Studie zur Identifizierung O-GlcNAc als ein direkter Aktivator der CaMKII mit Hyperglykämie,“ sagte Bers.

Die Forschung umfasste die detaillierte molekulare Experimente in Ratten-und human-Proteine und Gewebe, calcium-imaging an isolierten Ratten-Herzzellen (myozyten) aufzunehmen ausgesetzt zu hohen glucose-und Bewertungen der gesamten Herzrhythmusstörungen mit optischem mapping in isolierten Herzen und in den live-diabetischen Ratten. Dieser umfassende Ansatz erlaubt Fasern und seinem team zu identifizieren, die die spezifische Website von Zucker Befestigung an CaMKII, zusammen mit, wie die Anlage aktiviert CaMKII und verursacht Kalzium-abhängige Arrhythmien.

„Da O-GlcNAc ist direkt aus glucose und dient als wichtiger Nährstoff-sensor in der Regulierung der meisten zellulären Prozesse, ist es vielleicht nicht verwunderlich, dass die Pfändung dieser Zucker an die Proteine sich zu einem wichtigen molekularen Mechanismus der Glukose-Toxizität bei diabetes,“ sagte Gerald Hart, DeLamar Professor und Direktor des biological chemistry an der Johns Hopkins University School of Medicine, und eine der Fasern‘ der Mitarbeiter.

„Dies ist freilich die klare mechanistischen Studie bisher, wie hoch die Glukose kann direkt auf die Funktion einer kritischen regulatorischen protein,“ sagte Hart. „Die Fasern Forschungsergebnisse werden zweifellos dazu führen, die Entwicklung von Behandlungen für diabetische Herz-Kreislauf-Erkrankungen und möglicherweise Therapeutika für Glukose-Toxizität in anderen Geweben, die betroffen sind von diabetes wie Netzhaut, des Nervensystems und der Niere.“

In einem weiteren experiment, fand das team eine erhöhte O-GlcNAc-modifiziert CaMKII in beiden Herzen und die Gehirne von Verstorbenen Menschen, die diagnostiziert wurden mit diabetes, wobei die höchsten Werte in den Herzen der Patienten, die sowohl Herzinsuffizienz und diabetes.

„Unsere Entdeckung ist wahrscheinlich, um die Auswirkungen in vielen anderen Bereichen“, sagte Bers. „Ein wesentlicher nächste Schritt wird sein, zu ermitteln, ob die fusion von O-GlcNAc zu CaMKII trägt zu Neuropathien, sind ebenfalls Häufig bei Diabetikern.“

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